Sildenafil

Sildenafil sitrat, dijual sebagai Viagra, Revatio dan di bawah berbagai nama dagang lainnya, adalah obat yang dipakai untuk mengobati disfungsi ereksi dan hipertensi arteri pulmonal (PAH. Ini dikembangkan dan sedang dipasarkan oleh perusahaan farmasi Pfizer . Kerjanya dengan menghambat phosphodiesterase tipe tertentu cGMP 5 , suatu enzim yang mengatur aliran darah pada penis. Sejak menjadi tersedia pada tahun 1998, sildenafil telah menjadi pengobatan utama untuk disfungsi ereksi; pesaing utama di pasar adalah tadalafil (Cialis) dan vardenafil (Levitra).

Sejarah
Sildenafil (senyawa UK-92, 480) disintesis oleh sekelompok ahli kimia farmasi bekerja di Pfizer's Sandwich, Kent , fasilitas penelitian di Inggris. Ini pertama kali dikaji untuk digunakan dalam hipertensi (tekanan darah tinggi) dan angina pektoris (merupakan gejala penyakit jantung iskemik ). Uji coba klinis pertama dilakukan di Rumah Sakit Morriston di Swansea . Tahap I uji klinis di bawah arahan Ian Osterloh menyarankan bahwa obat tersebut tak banyak berpengaruh pada angina, tetapi itu bisa mendorong ditandai penis ereksi . Pfizer sehingga memutuskan ke pasar untuk disfungsi ereksi, bukan untuk angina. Obat itu dipatenkan pada tahun 1996, telah disetujui untuk digunakan dalam disfungsi ereksi oleh Amerika Serikat Food and Drug Administration pada tanggal 27 Maret 1998,, menjadi pengobatan oral pertama yang disetujui untuk mengobati disfungsi ereksi di Amerika Serikat, dan ditawarkan untuk dijual di Amerika Serikat kemudian tahun itu. segera menjadi sukses besar: penjualan tahunan Viagra pada periode 1999-2001 melebihi $ 1 miliar.

Pers Inggris digambarkan Peter Dunn dan Albert Wood sebagai penemu obat, yang menyatakan bahwa sengketa Pfizer. Nama-nama mereka pada aplikasi pembuatan obat paten, tapi Pfizer klaim ini hanya untuk kenyamanan.

Even though sildenafil is available only by prescription from a doctor, it was advertised directly to consumers on US TV (famously being endorsed by former United States Senator Bob Dole and soccer tar Pelé ). Meskipun sildenafil tersedia hanya dengan resep dari dokter, itu diiklankan langsung ke konsumen di US TV (terkenal karena didukung oleh mantan Senator AS Bob Dole dan sepak bola bintang Pelé ). Banyak situs di Internet menawarkan Viagra untuk dijual setelah konsultasi online "", sering kuesioner web sederhana. The "Viagra" Nama telah menjadi begitu terkenal sehingga banyak palsu aphrodisiacs sekarang menyebut diri mereka " herbal viagra "atau disajikan sebagai tablet biru meniru bentuk dan warna produk Pfizer. Viagra juga informal dikenal sebagai "Vitamin V", "pil KB Blue", serta berbagai julukan lainnya.
Pada tahun 2000, penjualan Viagra menyumbang 92 persen dari pasar global untuk resep disfungsi ereksi pil. Pada tahun 2007, global saham yang Viagra telah jatuh menjadi sekitar 50 persen disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk masuknya Cialis dan Levitra, bersama dengan beberapa pemalsuan dan klon, dan laporan kehilangan penglihatan pada orang yang memakai inhibitor PDE5.
In February 2007, it was announced that Boots the Chemist ould try over the counter sales of Viagra in stores in Manchester , England, Pada bulan Februari 2007, diumumkan bahwa para Chemist Boots akan mencoba di konter penjualan Viagra di toko-toko di Manchester , Inggris . Men aged between 30 and 65 would be eligible to buy four tablets after a consultation with a pharmacist. ia berusia antara 30 dan 65 akan memenuhi syarat untuk membeli empat tablet setelah konsultasi dengan apoteker.

Pfizer paten di seluruh dunia pada sildenafil sitrat akan berakhir pada 2011-2013. The UK paten dimiliki oleh Pfizer pada penggunaan inhibitor PDE5 (lihat di bawah) sebagai pengobatan impotensi adalah pada tahun 2000 batal karena kejelasan ; keputusan ini dikuatkan di banding pada tahun 2002.

Mekanisme aksi
Mekanisme kerja Sildenafil sitrat melibatkan perlindungan monophosphate guanosin siklik (cGMP) dari degradasi oleh phosphodiesterase tipe tertentu cGMP 5 (PDE 5) dalam corpus cavernosum. Nitrat oksida (NO) dalam corpus cavernosum penis mengikat ke reseptor dari enzim yang disebut adenilat guanylate yang menyebabkan peningkatan kadar cGMP, mengarah ke halus otot relaksasi (vasodilatasi) dari bantal intimal dari arteri helicine . Relaksasi otot polos ini menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan aliran darah ke dalam jaringan spons dari penis yang menyebabkan ereksi. Robert F. Furchgott memenangkan Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1998 untuk penemuan dan analisis yang diturunkan endotelium santai faktor atau "EDRF", yang kemudian diidentifikasi dengan NO sendiri atau senyawa terkait erat.
Sildenafil adalah dan selektif inhibitor ampuh phosphodiesterase tipe tertentu cGMP 5 (PDE 5), yang bertanggung jawab atas degradasi cGMP dalam corpus cavernosum . Struktur molekul sildenafil adalah serupa dengan cGMP dan bertindak sebagai agen mengikat kompetitif PDE5 dalam corpus cavernosum, menghasilkan cGMP lebih dan ereksi yang lebih baik. Tanpa rangsangan seksual, dan karena itu kurangnya pengaktifan NO / cGMP sistem, sildenafil seharusnya tidak menimbulkan ereksi. lain yang beroperasi dengan mekanisme yang sama termasuk tadalafil (Cialis) dan vardenafil (Levitra).

Jika diambil dengan makanan tinggi lemak, penyerapan berkurang, waktu yang dibutuhkan untuk mencapai peningkatan konsentrasi plasma maksimum sekitar satu jam, dan konsentrasi maksimum itu sendiri mengalami penurunan sebesar hampir satu-ketiga.

Penggunaan
Disfungsi Seksual
Indikasi utama sildenafil adalah pengobatan disfungsi ereksi (ketidakmampuan untuk mempertahankan ereksi yang memuaskan untuk menyelesaikan hubungan seksual). Penggunaannya saat ini pengobatan standar untuk disfungsi ereksi di semua pengaturan, termasuk diabetes.
Orang di antidepresan mungkin mengalami disfungsi seksual, baik sebagai akibat dari penyakit mereka atau sebagai hasil dari pengobatan mereka. Sebuah studi 2003 menunjukkan bahwa sildenafil meningkatkan fungsi seksual pada pria dalam situasi ini. Menindaklanjuti laporan sebelumnya dari tahun 1999, para peneliti yang sama menemukan sildenafil yang mampu memperbaiki fungsi seksual pada pasien wanita di antidepresan juga.

hipertensi paru
Sebagai isfungsi ereksi juga As, sildenafil sitrat juga efektif dalam penyakit langka hipertensi arteri pulmonal (PAH).. Ini menenangkan dinding arteri, menyebabkan penurunan resistensi dan tekanan arteri paru-paru. Hal ini, pada gilirannya, mengurangi beban kerja hak ventrikel jantung dan meningkatkan gejala sisi kanan gagal jantung . Karena PDE-5 terutama didistribusikan dalam dinding otot polos arteri paru-paru dan penis, bertindak sildenafil selektif di kedua daerah tanpa inducing vasodilasi di area lain dari tubuh. Pfizer mengajukan pendaftaran tambahan untuk sildenafil ke FDA, dan sildenafil disetujui untuk indikasi ini pada bulan Juni 2005. Persiapan bernama Revatio, untuk menghindari kebingungan dengan Viagra, dan tablet 20 miligram yang putih dan bulat. Sildenafil bergabung bosentan dan prostasiklin berdasarkan terapi-untuk kondisi ini.

Ketinggian sakit
Sildenafil telah terbukti berguna untuk pencegahan dan pengobatan paru edema ketinggian-tinggi terkait dengan penyakit ketinggian seperti yang diderita oleh pendaki gunung. Walaupun efek ini baru-baru ini telah ditemukan, sildenafil sudah menjadi menerima perawatan untuk kondisi ini, khususnya dalam situasi di mana pengobatan standar keturunan cepat telah tertunda karena alasan tertentu.

Penggunaan dalam olahraga
Profesional olahraga pemain telah didokumentasikan dengan menggunakan obat-obatan seperti Viagra, dengan pemikiran bahwa pembukaan pembuluh darah mereka akan memperkaya otot mereka. Pada gilirannya, mereka percaya bahwa itu akan meningkatkan kinerja mereka.

Non-medis menggunakan

Penggunaan Rekreasi
itu popularitas Sildenafil dengan orang dewasa muda meningkat dari tahun ke tahun. nama dagang yang Sildenafil "Viagra" secara luas diakui dalam budaya populer, dan obat asosiasi dengan mengobati disfungsi ereksi telah menyebabkan penggunaan rekreasi nya. Alasan di balik penggunaan tersebut termasuk keyakinan bahwa obat meningkatkan libido, meningkatkan kinerja seksual, atau meningkatkan ukuran penis secara permanen. Studi mengenai dampak viagra bila digunakan recreationally terbatas, tetapi menunjukkan bahwa memiliki pengaruh yang kecil bila digunakan oleh mereka yang tidak menderita disfungsi ereksi, dan seks memiliki hubungan yang stabil dalam. Dalam sebuah penelitian, sebuah dosis 25 mg terbukti tidak menimbulkan perubahan signifikan dalam kualitas ereksi, tapi tidak mengurangi ejakulasi pasca- waktu refraktori . Penelitian ini juga mencatat signifikan efek plasebo pada kelompok kontrol.
Unprescribed menggunakan rekreasi dan lain Sildenafil PDE-5 Inhibitor dicatat sebagai sangat tinggi di kalangan pengguna obat terlarang. Sildenafil kadang-kadang digunakan untuk melawan efek dari zat-zat lainnya, sering terlarang. Beberapa pengguna campuran dengan methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ekstasi), stimulan lainnya, atau opiat dalam upaya untuk mengimbangi efek-samping umum dari disfungsi ereksi, kombinasi yang dikenal sebagai " sextasy , "" rockin 'dan bergelut, "atau" jejak campuran. "Mencampur dengan amyl nitrit sangat berbahaya, dan secara potensial fatal.

Penelitian Jet lag
Tahun 2007 Ig Nobel dalam Penerbangan pergi ke Patricia V. Agostino, Santiago A. Plano dan Diego A. Golombek Universidad Nacional de Quilmes, Argentina, untuk penemuan mereka bahwa Viagra bantu jet lag pemulihan pada hamster. Penelitian mereka diumumkan dalam Prosiding National Academy of Sciences .

Acetildenafil adalah analog struktural dari sildenafil, salah satu inhibitor PDE 5 yang ditemukan di sejumlah "jamu" produk aphrodisiac dijual over-the-counter. Ini kelas analog tidak mengalami pengujian ketat bahwa obat-obatan seperti sildenafil telah berlalu, dan dengan demikian memiliki profil efek samping tidak diketahui. berapa usaha telah dilakukan untuk melarang obat ini, namun kemajuan telah lambat sejauh ini, sebagai, bahkan dalam yurisdiksi yang memiliki hukum penargetan obat desainer, hukum yang dirancang untuk melarang analog dari penyalahgunaan narkoba, bukan analog obat resep. Namun, setidaknya satu kasus pengadilan telah menghasilkan suatu produk yang diambil dari pasar.

Dosis


Viagra
Viagra pil biru dan berbentuk berlian dengan kata-kata "Pfizer" terukir di satu sisi, dan "xx VGR" (di mana xx adalah singkatan dari "25", "50" atau "100", dosis yang pil dalam miligram) berukir di sisi lain. Dosis sildenafil untuk disfungsi ereksi adalah 25 mg sampai 100 mg diambil tidak lebih dari sekali per hari antara 30 menit dan 4 jam sebelum hubungan seksual .
Dosis untuk hipertensi arteri paru (Revatio) adalah salah satu 20 mg tablet tiga kali sehari. Revatio pil berwarna putih, bulat, berlapis film tablet dicetak dengan "RVT 20" timbul di satu sisi

Kontra
Kontraindikasi meliputi:
• Bila mengambil donor oksida nitrat, nitrit organik dan nitrat, seperti trinitrate gliseril (nitrogliserin), natrium nitroprusside , amyl nitrit (" popper ")
• Pada laki-laki untuk siapa hubungan seksual tidak disarankan karena kardiovaskular faktor risiko
• Parah kerusakan hati (penurunan fungsi hati)
• Parah penurunan fungsi ginjal
• Hipotensi (tekanan darah rendah)
• Recent stroke atau serangan jantung
• Degeneratif herediter gangguan retina (termasuk kelainan genetik retina phosphodiesterases )
Efek samping
Dalam uji klinis , yang paling umum efek samping penggunaan sildenafil termasuk sakit kepala , pembilasan , dispepsia , hidung dan gangguan penglihatan, termasuk ketakutan dipotret dan penglihatan kabur. Beberapa pengguna sildenafil mengeluh melihat segala sesuatu berwarna biru ( cyanopsia ). Beberapa mengeluh blurriness dan hilangnya penglihatan tepi . Pada bulan Juli 2005, US Food and Drug Administration menemukan bahwa sildenafil dapat menyebabkan gangguan penglihatan pada kasus yang jarang terjadi dan sejumlah studi telah terhubung menggunakan sildenafil dengan neuropati optik iskemik anterior nonarteritic
Langka tapi efek samping yang serius ditemukan melalui surveilans postmarketing termasuk priapism , parah hipotensi , infark miokardial (serangan jantung), aritmia ventrikel , stroke , meningkatkan tekanan intraokular , dan gangguan pendengaran mendadak . Sebagai hasil dari laporan ini postmarketing, pada bulan Oktober 2007 , FDA mengumumkan bahwa pelabelan untuk semua inhibitor PDE5, termasuk sildenafil, membutuhkan lebih menonjol peringatan potensi resiko kehilangan pendengaran mendadak.
Perawatan harus dilakukan oleh pasien yang juga mengambil inhibitor protease untuk perawatan HIV . Protease inhibitor menghambat metabolisme sildenafil, efektif mengalikan tingkat plasma dari sildenafil, meningkatkan insiden dan keparahan efek samping. Dianjurkan agar pasien menggunakan inhibitor protease membatasi penggunaan sildenafil mereka tidak lebih dari satu dosis 25 mg setiap 48 jam.
menggunakan sempitnya sildenafil dan alpha blocker dapat mengakibatkan tekanan darah rendah, tetapi efek ini tidak terjadi jika mereka diambil di sedikitnya empat jam.
Deteksi dalam cairan biologis
Sildenafil dan / atau N-desmethylsildenafil, metabolit aktif utama, mungkin quantitated dalam plasma, serum atau darah secara keseluruhan untuk menilai status farmakokinetik pada mereka yang menerima terapi obat, untuk mengkonfirmasikan diagnosis dalam korban keracunan potensial atau untuk membantu dalam forensik penyelidikan dalam kasus overdosage fatal.
Sintesis kimia
Persiapan langkah untuk sintesis sildenafil adalah sebagai berikut:
1. Metilasi dari-5-karboksilat etil ester asam-propylpyrazole 3 dengan dimetil sulfat panas.
2. Hidrolisis dengan NaOH menjadi asam bebas air.
3. . Nitrasi dengan oleum / marah asam nitrat.
4. Carboxamide formasi dengan refluks klorida tionil / NH 4 OH.
5. Pengurangan kelompok nitro untuk amino.
6. Asilasi dengan-ethoxybenzoyl klorida 2.
7. Siklisasi
8. Sulfonasi ke chlorosulfonyl derivatif.
9. Kondensasi dengan 1-methylpiperazine.